1519
El 6 de septiembre ,en los contornos del municipio se libraron varias batallas con los españoles al mando de Hernán Cortés contra los tlaxcaltecas comandados por Xicohtencatl Axayacatzin en aras de la Conquista. Posteriormente, Hernán Cortés instaló su cuartel general en los cerros de Tonacatecuhtli y en el de Ahuahuastepec.
1822
Se funda el municipio de Tzompantepec.
1910
Tzompantepec, es escenario de las luchas guerreras, durante la insurgencia, la guerra de tres años y la revolución mexicana.